Santiago Cafiero estudió Ciencias Políticas en la Universidad de Buenos Aires Además y luego realizó una maestría en Políticas Públicas en la Universidad Di Tella. Comenzó su militancia política a los 15 años en la Juventud Peronista de San Isidro, acorde a los ideales que le enseñaron en su casa. Su padre es Juan Pablo Cafiero, quien fue ministro de Desarrollo Social del gobierno de la Alianza, y nieto del histórico Antonio Cafiero. 

En su trayectoria política fue varias veces concejal de San Isidro, donde también fue candidato a intendente en 2009 y 2017. A su vez, fue funcionario del gobierno bonaerense de Daniel Scioli como subsecretario de Industria, Comercio y Minería, y viceministro de Desarrollo Social y subsecretario de Modernización. 

Con 40 años será Jefe de Gabinete, puesto clave y que tiene que ver con su rol dentro del Grupo Callao, el think tank de intelectuales detrás del nuevo gobierno. De hecho, a Alberto Fernández lo conoció recién en 2017 de mano de Gabriel Katopodis, intendente de San Martín.