La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad que padece el exsenador Esteban Bullrich y por la que murió Roberto Fontanarrosa, afecta a las neuronas del cerebro, el tronco cerebral y la médula espinal encargadas de controlar el movimiento de los músculos. Con el tiempo, estas motoneuronas comienzan un proceso de desgaste progresivo, lo que hace que los afectados experimenten debilitamiento muscular, espasmos e incapacidad para moverse. Cuando impacta en el diafragma –el principal músculo de la respiración–, los pacientes ya no pueden respirar por sus propios medios y mueren.

“Sin embargo, los pacientes con ELA no pierden nunca la capacidad de mover los ojos”, aseguró a la Agencia CyTA el biólogo argentino Esteban Mazzoni, investigador del Departamento de Biología de la Universidad de Nueva York. “Si logramos entender por qué se mueren las células motoras en el proceso neurodegenerativo y qué hace que los ojos lo resistan, podríamos identificar los mecanismos que protegen a esas neuronas de la degeneración y establecer posibles intervenciones para frenarla o revertirla”, añadió Mazzoni, quien en su última visita a Buenos Aires brindó una charla sobre su trabajo a los científicos de la Fundación Instituto Leloir (FIL).

Para averiguar qué hace que ciertas neuronas sean resistentes a la degeneración, Mazzoni trabaja junto a su equipo de la NYU en modelos de laboratorio: células madre de ratón y humanas in vitro, y en ratones vivos. “Nos dedicamos a ver cuál es la diferencia entre las células del ojo y las del diafragma”, señaló. Y aclaró: “La mayoría de los procesos neurodegenerativos como el de la ELA se asocia a una acumulación de ciertas proteínas. Lo que vimos en nuestro laboratorio es que las motoneuronas que resisten ELA no evidencian esa acumulación. Lo comprobamos primero en el ratón y luego in vitro en células humanas. Y eso es porque las células que resisten la degeneración son mucho mejores en degradar aquellas proteínas que empiezan a fallar que las no resistentes”.

Según el investigador oriundo de Zárate, todas las células experimentan un proceso comandado por el proteosoma (un complejo proteico grande ubicado en el citoplasma) en el que se degradan las proteínas innecesarias o que están dañadas.

“En las células que sobreviven a la ELA el proteosoma está más activo y desencadena una acción en cascada para evitar que se forme la acumulación tóxica. De hecho, si bloqueamos o reducimos esa capacidad, las células se vuelven tan sensitivas como las que mueren”, resaltó Mazzoni. Al realizar el experimento inverso (aumentar la actividad del proteosoma) en células con formas similares a la ELA, el grupo de Mazzoni determinó que éstas sobreviven mucho mejor. “La clave para hacer frente a la enfermedad podría ser aumentar el proteosoma en estas células”, aseguró. A eso dedican ahora gran parte de su tiempo.

Genes sintéticos y más allá

En julio pasado, la revista Science publicó un estudio en el que Mazzoni y su grupo fabricaron de cero genes Hox sintéticos de rata, lo que les permitió confirmar cómo las células aprenden y recuerdan qué lugar ocupan en el organismo. “Para mí, los genes Hox son los más fascinantes de nuestro genoma: son los que dirigen la ubicación de cada una de las células para desarrollar luego tejidos u órganos. Son los genes que establecen la arquitectura del cuerpo”, resaltó Mazzoni.

Para el científico argentino, el avance más importante de ese trabajo es el aspecto técnico, ya que, según explicó, se trata del primer ejemplo de la creación de una porción muy grande de ADN de mamífero completamente sintético. “La tecnología que usamos para crear los genes Hox se puede usar para cualquier otra cosa. Marca un aporte técnico que abre un nuevo paradigma”, aseguró. Y agregó: “Cuanto más grande sea nuestra capacidad de modificar la estructura génica, más podremos avanzar en el conocimiento y entender, por ejemplo, por qué algunos genes se encienden en ciertas células y no en otras o por qué algunos defectos génicos producen enfermedades. También podríamos pensar en escribir de cero y evitar ciertas mutaciones complejas que producen enfermedades”.

Para no generar expectativas desmedidas, Mazzoni, que el año que viene codirigirá el flamante Instituto de Medicina Regenerativa de la NYU, aclaró que “a veces es complicado tratar de adjudicar valores clínicos a ciertos procesos tecnológicos. Si bien el diseño de los Hox artificiales tiene un objetivo clínico final, por el momento el impacto inmediato es poder modelar y entender desarreglos genómicos grandes para comprender cuál es el problema y luego, eventualmente, diseñar estrategias para encontrar una cura”.